Ambientato nel XXI secolo Ghost in the Shell è in superficie un thriller di spionaggio futuristico che segue le imprese del maggiore Motoko Kusanag, membro della Nona Sezione, una squadra speciale di operazioni in incognito della Commissione nazionale di pubblica sicurezza giapponese specializzata nel combattere crimini legati alla tecnologia. Sebbene tecnicamente sia pari grado agli altri membri, Kusanagi ricopre il ruolo di leader della squadra e viene solitamente chiamata maggiore a causa del suo passato rango nelle forze armate. È quasi completamente robotizzata, un cervello umano in un corpo artificiale capace di imprese sovrumane e specializzata per il suo lavoro.

La storia che si sviluppa nel corso del manga, sullo sfondo delle normali investigazioni (e che costituisce l'unica storia del primo film) è quella della caccia ad un cyber-criminale: il "Progetto Top Secret 2501" conosciuto anche come "The Puppet Master" ("Il Burattinaio", conosciuto meglio nella versione italiana come "Il Signore dei Pupazzi") e la cui identità reale è sconosciuta. Questi commette un gran numero di crimini con lo stesso modus operandi: ghost hacking, l'irrompere ed il prendere il controllo della mente umana.

3x3 Occhi narra la storia di Pai, ultima discendente dei Sanzhiyan Hum Kara (l'antico popolo dei triclopi, detentore del segreto dell'eterna giovinezza ed immortalità) e del suo Wu, Yakumo Fuji un normale essere umano reso da lei immortale. I due sono alla ricerca del modo per diventare (lei) e far ritornare (lui) esseri umani. La storia si apre in Tibet, dove il morente Professor Fuji (il padre di Yakumo) promette a Pai che suo figlio Yakumo l'aiuterà a diventare un essere umano. Pai arrivata in Giappone riesce fortuitamente a trovare il ragazzo, ma per una serie di eventi quest'ultimo viene ucciso da Takuhi (un demone al sevizio di Pai ma di cui perde il controllo). A Pai resta un solo modo per impedire all'anima di Yakumo di raggiungere l'aldilà: assimilarla e fare di lui il proprio Wu (il suo guardiano immortale). Da quel momento in poi la vita dei due sarà legata a doppio filo, difatti con la morte di Pai morirebbe anche Yakumo e Pai è ricercata da tutti quei demoni che vogliono diventare immortali, riuscirà Yakumo con le sue sole forze a proteggerla? E soprattutto esiste ancora il modo per diventare umani?